一、概述

阿托吉泮(Atogepant)是首个用于成人偏头痛预防性治疗的口服药物，为患者提供每日一次、简便安全的预防性治疗选择。

图1. 阿托吉泮结构

1.1 阿托吉泮上市信息

阿托吉泮最初由默沙东公司研制，2015年7月默沙东公司将其全球开发、生产及商业化许可权授予艾尔建(Allergan)制药公司;

2019年6月，Allergan被艾伯维(AbbVie)生物制药公司收购，2021年9月28日，阿托吉泮小分子口服片获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为Qulipta^®;

2023年8月11日，阿托吉泮获欧洲药品管理局(EMA)批准，商品名为Aquipta^®。

图2. 阿托吉泮获批时间轴

1.2 阿托吉泮化合物和晶型专利

表1：主要国家和地区的阿托吉泮化合物专利

表2：主要国家和地区的阿托吉泮晶型(一水合物)专利

二、阿托吉泮的逆合成分析

根据逆合成分析，阿托吉泮(化合物1)由化合物2和3两个关键片段组成，二者的高效构建是阿托吉泮制备的技术核心。以下将重点介绍化合物2、3的合成工艺路线。

图3. 阿托吉泮(化合物1)逆合成分析

三、关键中间体2的合成工艺路线

3.1 化学法路线

3.1.1 以1-(2,3,6-三氟苯基)丙基-2-酮为起始物料

路线一(原研公司专利CN103328478B)[1]：以1-(2,3,6-三氟苯基)丙基-2-酮(化合物4)为原料，经取代、还原胺化、环化、手性拆分得到中间体6，再经脱Boc反应得到关键中间体2;也可对中间体5进行还原胺化、环化、手性拆分、N-烷基化反应得到中间体6，最终制得关键中间体2。

图4. 中间体2的合成路线一^[1]

3.1.2 以1-(2,3,6-三氟苯基)丙基-2-酮为起始物料

原研公司专利CN103328478B也公开了两条以5-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(化合物9)为原料的合成路线[1]：

路线二：化合物9经N-烷基化、硝化、Suzuki偶联、氢化、手性拆分得到关键中间体2;

路线三：化合物9经N-烷基化、Suzuki偶联、氢化、叠氮化、氢化、Boc保护、手性拆分得到关键中间体2。

图5. 中间体2的合成路线二、三^[1]

3.2 化学-酶法路线

3.2.1 以2-(2,3,6-三氟苯基)乙酸为起始物料

路线四(原研公司专利CN104168768B)^[2]：以2-(2,3,6-三氟苯基)乙酸(化合物20)为原料，经酰氯化、酰胺化、格式反应、取代得到中间体23，再经转氨酶催化、差向异构化、N-烷基化、脱Boc、成盐拆分、游离得到关键中间体2。中间体4也可经缩合、烷基化得到中间体23;或先经缩合、烷基化、再经亚胺水解、Boc保护得到中间体23。

此外CN103998461B^[3]、CN115851649B^[4]专利公开通过转氨酶催化构建其手性结构的方法，EVO真人也开发了该酶法技术。

图6. 中间体2的合成路线四^[2]

3.2.2 以1,2,4-三氟苯为起始物料

路线五(原研公司专利CN104168768B)[2]：以1,2,4-三氟苯(化合物32)为原料，经亲核加成、消除反应得到中间体28，后续反应路线同3.2.1。

图7. 中间体2的合成路线五^[2]

四、关键中间体3的合成工艺路线

4.1 以化合物35为起始物料

路线一(原研公司专利CN103328478B)[1]：以(S)-3'-氨基螺[1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3,6'-5,7-二氢环戊并[b]吡啶]-2-酮(化合物35)为原料，经碘代、插羰、水解反应得到关键中间体3。

图8. 中间体3的合成路线一^[1]

4.2 以邻吡啶二甲酸为起始物料

路线二(原研公司专利CN103328478B)[1]：以邻吡啶二甲酸(化合物38)为原料，经甲酯化、溴代、还原、甲磺酰化、关环、插羰、手性拆分、脱保护、水解反应得到关键中间体3。

图9. 中间体3的合成路线二^[1]

4.3 以2,3-二溴-5-氯吡啶为起始物料

路线三(原研公司专利CN104168768B)[2]：以2,3-二溴-5-氯吡啶(化合物44)为原料，经甲醛化、还原、THP保护、甲醛化、与化合物47反应、还原、脱保护得到中间体49，再经氯化、环化、插羰、脱除叔丁基保护得到关键中间体3。中间体45也可经TIPS保护、羰基化、水解、卤代、与化合物55反应得到中间体49。

图10. 中间体3的合成路线三^[2]

4.4 以5,6-二甲基烟腈为起始物料

路线四：胡琳等^[5,6]报道了中间体3的合成路线，以5,6-二甲基烟腈(化合物57)为原料，经卤代、环化、脱Boc得到关键中间体3。

图11. 中间体3的合成路线四^[5，6]

五、阿托吉泮的合成工艺路线

中间体2和3经缩合反应即可得到阿托吉泮^[1]。

图12. 阿托吉泮(化合物1)的合成^[1]

参考文献

[1]Ian M. Bell, Mark E. Fraley, Steven N. Gallicchio, et al. 哌啶酮羧酰胺氮杂茚满CGRP受体拮抗剂: 中国, 103328478B [P]. 2015-10-07.

[2]Kevin M. Belyk, Edward Cleator, Shen-Chun Kuo, et al. 制备CGRP受体拮抗剂的方法: 中国, 104168768B [P]. 2017-03-01.

[3]用于合成取代的内酰胺的生物催化剂和方法: 中国, 103998461B [P]. 2018-02-02.

[4]转氨酶突变体及其应用: 中国, 115851649B [P]. 2024-12-03.

[5]胡琳, 高敏. 一种手性氧化吲哚螺环类似物的催化不对称合成方法及应用: 中国, 114105860A [P]. 2022-03-01.

[6]Min Gao, Yongyi Li, Xuemin Li, et al. Phase-Transfer Catalyzed Asymmetric Annulations of Alkyl Dihalides with Oxindoles: Unified Access to Chiral Spirocarbocyclic Oxindoles [J]. Org. Lett. 2022, 24, 875−880.